Nowa klasyfikacja leków w ciąży

Talidomid – lek niebezpieczny w ciąży, którego historia uczy pokory

Najbardziej znanym i jednocześnie doskonale obrazującym niebezpieczeństwo stosowania leków w czasie ciąży jest talidomid. Lek ten był stosowany w Niemczech (i nie tylko) w latach 50. XX wieku jako środek o działaniu przeciwwymiotnym, przeciwbólowym i usypiającym. Szczególnie chętnie był przepisywany kobietom w ciąży w celu zapobiegania porannym mdłościom jako lek bezpieczny. Bardzo szybko okazało się, że lekiem bezpiecznym nie jest, bowiem w ciągu tylko kilku lat od wprowadzenia talidomidu na rynek zarejestrowano aż 15 tysięcy przypadków anatomicznych wad wrodzonych u dzieci. Okazało się bowiem, że talidomid wykazuje działanie teratogenne i tym samym jego stosowanie prowadzi do wystąpienia charakterystycznych anatomicznych wad wrodzonych u noworodków takich jak: 

• krótkich, zniekształconych kończyn; 
• braku fragmentów kończyn; 
• braku kończyn; 
• nienaturalnych proporcji ciała; 
• uszkodzenia oczu, uszu, narządów płciowych i narządów wewnętrznych.

Zespół takich wrodzonych wad, związanych z wewnątrzmaciczną ekspozycją na talidomid określony został mianem embriopatii talidomowej.

Leki bezpieczne w ciąży - co o nich wiemy?

Historia talidomidu pokazuje jak wielkie niebezpieczeństwo może wiązać się ze zbyt pochopnym stosowaniem niewłaściwych i nieodpowiednich leków w czasie ciąży. Oczywiście jest to przykład bardzo skrajny, bowiem w tamtych czasach nie było tak rozwiniętych badań klinicznych i lekarze nie mieli tak obszernej wiedzy na temat bezpieczeństwa stosowania leków w ciąży. Obecnie wiemy na ten temat więcej, ale nadal nie wszystko, dlatego też zawsze przy stosowaniu leków w ciąży należy zachować ostrożność i jakiekolwiek produkty lecznicze należy przyjmować wyłącznie po konsultacji z lekarzem i/lub farmaceutą.

Właściwy specjalista przeanalizuje korzyści i ryzyko płynące z zastosowania danego leku u przyszłej mamy. W szczególności uwzględni indywidualną sytuację kobiety i to, czy powinna ona przyjmować jakiś lek. Dodatkowo weźmie pod uwagę wszystkie niezbędne kwestie takie jak: 

• farmakokinetykę leku/leków w czasie ciąży. W trakcie tego wyjątkowego okresu w organizmie kobiety zachodzi wiele zmian, które mogą wpływać na farmakokinetykę przyjmowanych przez pacjentkę leków i tym samym mogą oddziaływać na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktów leczniczych; 
• przechodzenie substancji leczniczej przez barierę łożyskową. Substancje lecznicze mogą przechodzić przez łożysko i tym samym dostawać się do organizmu dziecka oraz wywoływać działania niepożądane u płodu; 
• oddziaływanie leku/substancji leczniczej na płód. Substancje lecznicze mogą przenikać przez łożysko i w ten sposób dostawać się do organizmu dziecka. Są leki, które nie wpływają niekorzystnie na płód. Ale jest też sporo leków, które mogą w sposób negatywny wpływać na dziecko. Zależy to od wielu czynników np.: od właściwości substancji leczniczej, wieku ciąży i okresu rozwojowego płodu; 
• oddziaływanie substancji leczniczej na ciążę i przebieg porodu. Niektóre leki, oprócz oddziaływania na organizm dziecka mogą dodatkowo wpływać na przebieg ciąży i porodu - zaburzają przykładowo funkcję łożyska, mogą powodować skurcz mięśni macicy, prowadzić do przedwczesnego porodu lub wydłużać czynność skurczową i tym samym wydłużać czas trwania porodu.

Klasyfikacje bezpieczeństwa stosowania leków w czasie ciąży

Jak widać, liczba aspektów, które należy brać pod uwagę określając bezpieczeństwo stosowania leków w czasie ciąży jest bardzo duża. Często jest to kłopotliwe i problemowe. Tym bardziej, że cały czas pojawiają się nowe publikacje i doniesienia naukowe dotyczące stosowania leków w czasie ciąży. Dlatego też opracowano różne klasyfikacje, które mogą być pomocne w określaniu tego, czy dany lek może być bezpiecznie stosowany w czasie ciąży. Najbardziej znaną i najchętniej stosowaną była klasyfikacja FDA.

Klasyfikacja FDA

Klasyfikacja ta została opracowana w 1979 roku w Stanach Zjednoczonych przez Food and Drug Administration (FDA) i obowiązywała do 2015 roku. Obecnie nie jest ona aktualna i nie powinno się z niej korzystać! W zamian za to FDA wydała odpowiednie rekomendacje jak należy opisywać i analizować bezpieczeństwo stosowania leków w ciąży.

Według klasyfikacji FDA substancje lecznicze były klasyfikowane do 5 różnych kategorii: A, B, C, D, X w zależności od wyników badań przeprowadzonych na zwierzętach i ewentualnie badań na kobietach. I tak:

Kategoria A

• Definicja kategorii: do tej kategorii zaliczane były substancje lecznicze, dla których w kontrolowanych badaniach klinicznych przeprowadzonych u kobiet w ciąży nie wykazano szkodliwego wpływu na płód (w I trymestrze). Uznawało się, że leki tej kategorii są bezpieczne w czasie ciąży. Nie istnieją dowody na występowanie ryzyka w kolejnych trymestrach.
• Przykłady substancji leczniczych zaliczanych do danej kategorii: witaminy rozpuszczalne w wodzie w dawkach zalecanych, witamina D i E w dawkach zalecanych.

Kategoria B 

• Definicja kategorii: do tej kategorii zaliczane były substancje lecznicze, dla których w badaniach przedklinicznych na zwierzętach nie wykazano ryzyka szkodliwego wpływu na płód, ale nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych u kobiet w ciąży i nie potwierdzono tego. Badania na grupie kobiet nie potwierdziły ryzyka dla płodu. 
• Przykłady substancji leczniczych zaliczanych do danej kategorii: małe (zalecane) dawki witaminy A, paracetamol, ibuprofen (II trymestr ciąży), morfina i jej pochodne w małych dawkach, cetyryzyna, loratadyna, penicyliny, cefalosporyny, makrolidy (bez klarytromycyny), sulfonamidy (przed porodem kat. D), nystatyna, natamycyna, klotrymazol, metronidazol, niklozamid, prazykwantel, terbutalina, budezonid, prednizon, zafirlukast, montelukast, wodorotlenek glinu, wodorotlenek magnezu, alginian sodu, cymetydyna, ranitydyna, laktuloza, loperamid, hioscyna, lidokaina.

Kategoria C 

• Definicja kategorii: do tej kategorii zaliczane były substancje lecznicze, dla których w badaniach doświadczalnych na zwierzętach wykazano działanie szkodliwe na płód, ale nie przeprowadzono kontrolnych badań klinicznych u kobiet w ciąży i nie potwierdzono tego. Leki tej kategorii mogły być stosowane u kobiet w ciąży tylko wtedy, gdy korzyści z ich stosowania u matki przewyższały ryzyko działań niepożądanych na płód. 
• Przykłady substancji leczniczych zaliczanych do danej kategorii: metamizol sodu, tramadol, pentazocyna, adenozyna, digoksyna, prokainamid, klemastyna, metyldopa, hydralazyna, werapamil, nifendypina, metoprolol, klarytromycyna, antybiotyki aminoglikozydowe (z wyjątkiem kanamycyny i streptomycyny), oksazolidynony, gryzeofulwina, flukonazol, flucytozyna, ketokonazol, mikonazol, lewamizol, pirantel, drotaweryna, omeprazol, mebendazol, mepakryna, salbutamol, formoterol, salmeterol, adrenalina, beklometazon, flutikazon, mometazon, prednizolon, feksofenadyna, hydrochlorotiazyd, węglan wapnia, symetykon, chloropromazyna, promazyna, perfenazyna, gabapentyna, lamotrygina witamina K, duże dawki witamin rozpuszczalnych w wodzie, duże dawki witaminy A.

Kategoria D 

• Definicja kategorii: do tej kategorii zaliczane były substancje lecznicze, dla których wykazano ryzyko szkodliwego działania na płód. Leki tej kategorii mogły być stosowane w stanach zagrażających życiu matki – jeżeli inne, bezpieczniejsze leki nie mogły być podane lub były nieskuteczne.
• Przykłady substancji leczniczych zaliczanych do danej kategorii: kwas walproinowy, klonazepam, fenytoina, karbamazepina, tetracykliny, aminoglikozydy (streptomycyna i kanamycyna), fluorochinolony, karbapenemy, chloramfenikol, sulfonamidy (w okresie przedporodowym), inhibitory konwertazy angiotensyny (enalapril, kaptopril, peryndopril), antagoniści receptorów dla angiotensyny, niesteroidowe leki przeciwzapalne w III trymestrze (ketoprfen, naproksen, ibuprofen) kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych, przeciwbólowych i przeciwgorączkowych, morfina i jej pochodne w dużych dawkach, amiodaron.

Kategoria X 

• Definicja kategorii: do tej kategorii zaliczane były substancje lecznicze, dla których wykazano i udokumentowano działanie szkodliwe na płód. Ryzyko stosowania u kobiety w ciąży przewyższało korzyści wynikające z zastosowania tego leku. Leki tej kategorii były bezwzględnie przeciwwskazane u kobiet w ciąży!
• Przykłady substancji leczniczych zaliczanych do danej kategorii: duże dawki witaminy D, witamina A w dużych dawkach oraz jej pochodne etinoidy – etretinat, izotretinoina, leki przeciwzakrzepowe (pochodne kumaryny), jod promieniotwórczy I-131, metylotiouracyl, talidomid, pochodne benzodiazepiny (temazepam, triazolam), antybiotyki polipeptydowe po podaniu parenteralnym (kolistyna i polimyksyna B), metotreksat i inne leki przeciwnowotworowe, leflunomid.

Dlaczego klasyfikacja FDA jest już nieaktualna?

Klasyfikacja FDA dotycząca bezpieczeństwa stosowania leków w ciąży była wykorzystywana od 1979 roku. Niemniej od początku jej istnienia wzbudzała ona kontrowersje i wielokrotnie zgłaszano jej wady. W szczególności głównym zarzutem i wadą tej klasyfikacji było to, że przynależność określonej substancji leczniczej do kategorii opierała się w większości na badaniach na zwierzętach, a tylko w bardzo małym stopniu na badaniach na kobietach. A to jak wiadomo, nie zawsze można odnosić takie testy bezpośrednio do danej sytuacji. Nie zawsze coś co jest bezpieczne u zwierząt, jest i będzie bezpieczne u człowieka. Owszem, badania na zwierzętach dostarczają nam wielu cennych informacji, natomiast samo bezpieczeństwo stosowania danego leku u zwierząt nie jest i nie powinno być jedyną przesłanką wskazującą na możliwość stosowania leku u człowieka, a w szczególności w tak bardzo wrażliwym i newralgicznym okresie życia jak ciąża.

Dodatkowo klasyfikacja FDA była klasyfikacją formie literowej i poprzez to sprawiała wrażenie klasyfikacji hierarchicznej, czyli klasyfikacji ułożonej od kategorii A (leków najbezpieczniejszych) do kategorii X (leków przeciwskazanych). A tak nie do końca było, bowiem w poszczególnych kategoriach znajdowały się leki o zróżnicowanym poziomie ryzyka. Co więcej w klasyfikacji FDA znajdowały się leki, które nie miały i nie mają zastosowania w czasie ciąży np. leki antykoncepcyjne, w związku z tym niepotrzebnie znajdowały się w tej klasyfikacji. Ponadto w przyporządkowywaniu leków do poszczególnych kategorii nie uwzględniano ryzyka przenikania substancji leczniczej przez łożysko, nie brano pod uwagę wieku ciąży czy zmian farmakokinetyki leków w czasie ciąży. Dodatkowo klasyfikację tę traktowano jako klasyfikację dotyczącą bezpieczeństwa stosowania leków w czasie laktacji – a nigdzie w niej nie uwzględniano przenikania substancji do mleka kobiecego i ewentualnego oddziaływania na zdrowie dziecka karmionego piersią. I co najważniejsze, a jednocześnie najbardziej dyskwalifikujące tą klasyfikację to to, że nie była ona stale aktualizowana. Jeżeli jakaś substancja lecznicza znalazła się w tej klasyfikacji, w jakiejś kategorii to potem nie analizowano, czy pojawiły się nowe badania i dane na temat bezpieczeństwa jej stosowania w ciąży i nie aktualizowano przynależności leku do danej kategorii.

Problemy i wątpliwości dotyczące klasyfikacji FDA zgłaszano od bardzo dawna, dlatego też FDA od 1997 roku prowadziła prace nad uaktualnieniem klasyfikacji i dopracowaniem jej do aktualnych realiów. W wyniku tych prac, w 2014 roku FDA ogłosiła, że opracowano nowy system informacji dotyczący bezpieczeństwa stosowania leków w czasie ciąży, w okresie laktacji i w wieku rozrodczym „Pregnancy and Lactation Labeling Rule (PLLR)”. System ten był przez kolejne lata dopracowywany i ostatecznie w 2020 FDA opublikowała jego finalną wersję.

Pregnancy and Lactation Labeling Rule (PLLR) - nowe zasady doboru leków bezpiecznych w ciąży

FDA opracowała i opublikowała nowy system opisywania bezpieczeństwa stosowania leków w czasie ciąży, w okresie laktacji w okresie rozrodczym. Jest to system „Pregnancy and Lactation Labeling Rule (PLLR)”. System ten nie klasyfikuje leków/substancji leczniczych. Daje jedynie wskazówki i wytyczne co do tego, jak bezpieczeństwo danego leku należy opisywać w ulotkach i w charakterystykach produktów leczniczych, tak aby specjalistom łatwiej było przeanalizować aktualne bezpieczeństwo stosowania danego i podjąć właściwą decyzję. W tym systemie porzucono klasyfikację literową na korzyść dokładnego opisu bezpieczeństwa stosowania leku w czasie ciąży.

Według nowego systemu „Pregnancy and Lactation Labeling Rule (PLLR)” bezpieczeństwo każdej substancji leczniczej w czasie ciąży, karmienia piersią i stosowania w okresie rozrodczych powinno być opisane w ulotce w 3 punktach. W każdej z tych części powinny znajdować się konkretne, wskazane przez FDA zagadnienia dotyczące danej substancji leczniczej.

I tak:

W części „ciąża” powinny znajdować się informacje zawierające dane dotyczące ryzyka związanego ze stosowaniem danej substancji leczniczej w czasie ciąży, wraz z określeniem ryzyka i stopnia powikłań w zależności od wieku ciąży, czasu ekspozycji i dawki danego leku. Ponadto muszą się tam także znajdować wskazówki kliniczne dotyczące postępowania, w przypadku konieczności podania leku kobiecie w ciąży oraz informacje dotyczące jakość dostępnych danych/badań wraz z odniesieniem się do określonych rejestrów ciążowych.

Część „karmienie piersią” powinna zawierać informacje o prawdopodobieństwie przenikania danej substancji leczniczej do mleka kobiecego wraz z określeniem stopnia przenikania leku do pokarmu kobiecego i wpływu tego leku na zdrowie dziecka karmionego piersią i na proces laktacji. Dodatkowo w tej części powinny być podane wskazówki kliniczne dotyczące postępowania, sposobu dawkowania i synchronizacji przyjmowania leku z przystawianiem dziecka do piersi.

W części „kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym” powinny znajdować się informacje o konieczności wykluczenia ciąży przed podjęciem leczenia jak również dane o potrzebie stosowania antykoncepcji w trakcie farmakoterapii. W tej części również powinny znajdować się informacje o ewentualnym wpływie danej substancji leczniczej na płodność.

Pregnancy and Lactation Labeling Rule (PLLR) – gdzie znaleźć dane według tego systemu?

Obecnie, na podstawie rekomendacji FDA tworzone są wszystkie Charakterystyki Produktów Leczniczych, dostępne na stronie internetowej Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. W charakterystyce produktu leczniczego każdej substancji leczniczej w punkcie 4.6 znajduje się opis wpływu danej substancji leczniczej na płodność, ciążę i karmienie piersią. Ten punkt powinien być przygotowywany zgodnie z rekomendacjami FDA „Pregnancy and Lactation Labeling Rule (PLLR)”

Inne klasyfikacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania leków w ciąży

Oprócz nieaktualnej już klasyfikacji FDA (czyli kategorii A, B, C, D, X) dostępne są jeszcze inne klasyfikacje. Jedną z nich jest klasyfikacja obowiązująca w Australii – klasyfikacja TGA. Jest ona dostępna bezpłatnie online i opiera się na przydziale substancji leczniczych do kategorii oznaczonych literami A, B1, B2, B3, C, D, X.

Inną klasyfikacją pomocną w analizowaniu bezpieczeństwa stosowania leków w czasie ciąży może być opracowanie pod redakcją Prof. Briggs’a - Drugs in pregnancy and lactation: a reference guide to fetal nad neonatal risk. To opracowanie oprócz dokładnego przeanalizowania dostępnych publikacji i doniesień naukowych każdej substancji leczniczej zawiera przyporządkowanie jej do jednaj z kilkunastu kategorii.

Podsumowując, określanie bezpieczeństwa stosowania leków w czasie ciąży jest niezwykle trudnym, skomplikowanym i bardzo odpowiedzialnym zajęciem. Pomocne w tym mogą być klasyfikacje. Są one dobrą wskazówką w określaniu bezpieczeństwa stosowania leku kobiet ciężarnych. Niemniej nie powinny być one rozpatrywane jako jedyne źródło informacji na ten temat. Co więcej obecnie, zgodnie z rekomendacjami FDA, stara klasyfikacja leków i kategorie A, B, C, D, X są już nieaktualne i nie należy z nich korzystać. Obecnie FDA i eksperci wskazują, że w określaniu bezpieczeństwa stosowania leku w czasie ciąży należy analizować aktualne, dostępne dane dotyczące farmakokinetyki leku w czasie ciąży, przenikania jego przez łożysko, oddziaływania na zdrowie płodu oraz przebieg ciąży i porodu. Pomocne w tym mogą być charakterystyki produktów leczniczych, które przygotowywane są w oparciu o aktualne rekomendacje FDA i nowy system nowego systemu „Pregnancy and Lactation Labeling Rule (PLLR)” oraz aktualne doniesienia naukowe.

Literatura:

1. Ito T., i wsp. Identyfication of a primary target of thalidomide teratogenicity. Science, 2010, 327, 1345-1350
2. Tuszyński K., i wsp. Leki i ciąża – bezpieczna farmakoterapia i suplementacja kobiety ciężarnej. Wydawnictwo Farmaceutyczne, Kraków, 2020 
3. Bręborowicz G.H., i wsp. Farmakoterapia w położnictwie, PZWL, Warszawa, 2018 
4. Schaefer C., i wsp. Drugs during pregnancy and lactation treatment options and risk assessment. Elsevier, 2015 
5. Pariente G., i wsp. Pregnancy-associated changes in pharmacokinetics: A systematic review. PLoS Med, 2016, 1, 13(11), e1002160 6
6. Szałek E. Grześkowiak E., Bezpieczeństwo farmakoterapii w okresie ciąży. Farmacja współczesna. 2008, 1, 109-115 
7. Friese k., i wsp. Leki w ciąży i laktacji - przewodnik dla lekarzy i farmaceutów.MedPharm Polska, Wrocław, 2014 
8. Briggs G.G., i wsp. Drugs in pregnancy and lactation: a reference guide to fetal nad neonatal risk. Wolters Kluwer, 2017 
9. Dathe k., i wsp. The use of medication in pregnancy. Deutsches Arzteblatt Internationall, 2019, 116, 783-790 
10. Mosley J.F., i wsp. An overview of upcoming changes in pregnancy and lactation labeling informaction. Pharm Pract. 2015, 13(2), 605 
11. Pernia S., i wsp. The new Pregnancy and Lactation labeling rule. P&T: A peer-reviewed journal for formulary management. 2016, 41(11), 713-715 
12. Food and Drug Administration. Content and Format of Labeling for Human Prescription Drug and Biological Products; Requirements for Pregnancy and Lactation Labeling, 2014 
13. Food and Drug Administration. Pregnancy and Lactation Labeling: Improved Benefit-Risk Information, 2015 
14. Food and Drug Administration. Pregnancy and Lactation Labeling (Drugs) Final Rule, 2020 
15. The Australian categorisation system for prescribing medicines in pregnancy, dostęp online: https://www.tga.gov.au/prescribing-medicines-pregnancy-database